FERTILIZAÇÃO IN VITRO: ABORTOS PRECOCES E FALHAS DE IMPLANTAÇÃO EMBRIONÁRIA E PERDAS GESTACIONAIS

Apesar de tanta tecnologia, quase 50% dos embriões não se implantam ou evoluem para aborto precoce.

A implantação do embrião ao útero é um processo multifatorial complexo, por isso, muitos estudos sobre esquemas de estimulação ovariana, seleção dos embriões e avaliação endometrial foram desenvolvidos nos últimos anos para aumentar as taxas de sucesso da reprodução assistida.

A principal causa de falha de implantação e perda precoce são alterações cromossômicas no embrião, uma vez que ocorra a seleção dos embriões euplóides (cromossomicamente normais), as taxas de sucesso chegam a 70%. Entretanto, por ser um processo complexo, mesmo embriões euplóides podem não implantar. Do ponto de vista imunológico, a gestação somente é possível porque uma intrincada rede imunorregulatória é disparada com o objetivo único de desenvolver um estado de tolerância materno-fetal e permitir a implantação, o desenvolvimento fetal e a formação da placenta.

Neste contexto, as células NK uterinas não citotóxicas são essenciais para a implantação, estudos mostram que elas liberam citocinas que regulam a invasão do trofoblasto (células embrionárias) no endométrio, auxiliam nas alterações vasculares importantes para formação da placenta, além de estimular a via imune Th2 (anti-inflamatória), essencial para a implantação. Sem a ação das células NK uterinas, o processo de implantação e placentação ocorreriam de forma deficiente causando diferentes problemas de acordo com a severidade, causando situações desde restrição do crescimento fetal até aborto precoce. Outra função essencial das células NK para a gestação, é sua interação com as partículas da superfície das células trofoblásticas chamadas HLA e receptores das células NK chamados KIR (killer immunoglobulin-like receptor).

HLA são partículas presentes na superfície das células e que são reconhecidas pelo sistema imune. Quando dizemos que pessoas são compatíveis para transplante significa que apresentam HLA similar, assim, seu sistema imune reconhece a célula do doador como se fosse do seu corpo e não como uma célula estranha que deve ser eliminada (rejeição). Existem vários tipos de HLA, mas o embrião apresenta principalmente HLA-C, que interage com receptores KIR das células NK determinando a ação destas células.  Existem 2 tipos de HLA-C: C1 e C2, herdados da mãe e do pai, podendo ser: C1C1, C1C2 ou C2C2.

Tanto o C1 quanto o C2 agem sobre os receptores KIR, mas o C2 tem uma afinidade e ação mais importantes.

Receptores da célula NK: KIR

As células NK tem receptores de superfície chamados KIR que interagem com HLA-C do trofoblasto.

Este receptor é determinado por muitos genes que apresentam diferentes polimorfismos, alguns genes são inibitórios e outros estimulatórios.

A combinação de diferentes genes que são herdados juntos como um grupo é chamado de haplótipo. Apesar de diferentes padrões gênicos, os receptores KIR podem ser agrupados em 2 haplótipos: A (inibitório) ou B (estimulatórios).

Por exemplo, como herda-se um haplótipo materno e um paterno, cada pessoa pode ter as seguintes combinações: AA, AB ou BB. Quando a mulher tem o genótipo do KIR AA, só há genes inibitórios, assim, se este receptor for ativado pelo HLA-C do embrião vai, na verdade, bloquear a ação da célula NK, impossibilitando a implantação embrionária.

Alguns estudos estabeleceram quando e em quais combinações o KIR AA inibitório pode ser prejudicial para a gestação. Então, postulou-se que mulheres com KIR AA têm risco aumentado para problemas obstétricos quando o embrião tem mais HLA C2 do que a mãe, ou seja, quando a mãe é C1C1 e o embrião C1C2 ou C2C2; ou quando a mãe é C1C2, com embrião C2C2.

Muitos estudos ainda precisam ser feitos, mas até o momento podemos inferir com os estudos já divulgados concluem que mulheres KIR AA tem maior risco quando marido tem HLA-C2 ou quando se faz necessário o uso de óvulos doados, com doadoras C2. E, nestes casos, transferir mais de um embrião aumenta ainda mais o risco.

Portanto, uma avaliação combinada (HLA-C paterno e KIR materno) pode inferir o risco para a gestação da seguinte forma:

HLA-C PATERNOKIR MATERNORISCO 
C1C1AA/AB/BBRisco reduzido 
C2C2/ C1C2AB ou BB  
    
C2C2/C2C1AA/AB/BB Risco aumentado 

Para os casos com doadora de óvulos

 HLA-C PATERNOKIR (MULHER) HLA-C (DOADORA) RISCO
C1C1ABC1C1 
C1C2BBC1C2 
    
C2C2 REDUZIDO C2C2REDUZIDO
C1C1AAC1C1 
C1C1/C1C2 /C2C2AAC1C2/C2C2AUMENTADO

Figura 1 e 2, Representação do processo envolvendo o HLAC paterno e o KIR materno e sua influência na reprodução. Adaptado de Nakimuli A. et al., 2013.

Este exame é uma nova ferramenta para auxiliar o especialista em reprodução humana assistida definir sua conduta e estratégia terapêutica em relação aos procedimentos de fertilização in vitro, olhando de forma profunda caso-a-caso para resultados mais assertivos.

Nos ciclos de fertilização in vitro (FIV) – transferência

É usual a transferência de 2 ou até 4 embriões, dependendo da idade da paciente. Assim, há, simultaneamente, a presença de mais de um HLA-C paterno (um por embrião).

Segundo estudos de Hiby S.E. et al, em mulheres KIR AA, a transferência de mais de um embrião aumentaria o risco da presença de mais HLA-C2 paternos do que maternos, aumentando o risco de complicações obstétricas, sendo, neste caso, melhor transferir somente um embrião.

Nos ciclos de fertilização in vitro (FIV) –  ovodoação

Nestes casos, muitas vezes se utilizam óvulos de doadora, por exemplo quando a mulher tem idade avançada, falência ovariana precoce ou alguma doença genética que pode ser transmitida à prole pelo óvulo.

Neste caso, o HLA-C herdado do óvulo é também estranho ao sistema imune materno, se comportando como HLA-C paterno.

Assim, há chance duplicada do embrião ter algum HLA-C2 (paterno ou da doadora).

Se a receptora for KIR AA, a chance de complicação aumentará.

No caso de se transferir dois embriões, este risco é muito maior, pois estamos lidando com 4 HLA-C estranhos à receptora, ou seja, maior chance de ter mais HLA-C2 “não próprios” da paciente (efeito negativo) do que “próprios” dela (efeito positivo).

Nos ciclos de fertilização in vitro (FIV) com sêmen de doador (banco) onde há casos de repetidas falhas de tratamentos é, recomendável que a futura mãe faça a pesquisa dos receptores KIR.

Caso ela seja KIR AA, a recomendação é que o doador seja HLC-A C1C1.

O problema é que os bancos de sêmen, até o momento, não incluem este exame na pesquisa dos doadores. Neste caso, pode-se optar por transferir somente um embrião, independente do HLA-C do doador de sêmen.

Portanto, considerando os dados dos estudos até então realizados, recomenda-se que em pacientes com falhas de implantação e abortos seja pesquisado o polimorfismo do KIR.

Para saber mais, consulte o seu médico.

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Bibliografia 

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COVID-19 | SARS-CoV2: CONHEÇA OS TESTES REALIZADOS NO RDO

RDO Diagnósticos Médicos
  • TESTE MOLECULAR –  RT- PCR
  • TESTE SOROLÓGICO – ANTICORPOS IgG, IgM e IgA
  • TESTE RÁPIDO – ANTÍGENOS
  • TESTE RÁPIDO – ANTICORPOS IgG e IgM
  • TESTE SOROLOGICO – DETECÇÃO DE ANTICORPOS NEUTRALIZANTES

A Organização Mundial de Saúde (OMS) anunciou em 31/12/2019 o primeiro surto de um novo coronavírus em Wuhan, na China devido aos casos graves de pneumonia entre seus habitantes.

O coronavírus invade a célula humana por meio da interação da proteína Spike do vírus (proteína S) e do receptor ACE2 na membrana das células hospedeiras. Este receptor está presente em vários órgãos e tecidos, como baço, fígado, retina, placenta, tecido cerebral, coração, artérias coronárias, artérias, veias, tecido endotelial, macrófagos, sistema gastrointestinal, células epiteliais alveolares do pulmão. As manifestações clínicas até então estudadas são sintomas sistêmicos como febre e fadiga, acompanhadas de tosse seca e dispneia, etc., que podem rapidamente evoluir para pneumonia grave, insuficiência respiratória e respiração aguda, além de doenças entéricas hepáticas e neurológicas.

O coronavírus pertence à família Coronaviridae que se subdivide em:

 α (Alphacoronavirus);  β (Betacoronavirus);  γ (Gammacoronavirus);  δ ( Deltacoronavirus).

Os gêneros α e β são patogênicos para humanos e mamíferos, já o γ e o δ causa principalmente infecções em aves.  Atualmente, foram identificados e catalogados 7 tipos de coronavírus humano (HCOV) que causam doenças respiratórias: HCoV-229E; HCoV-OC43; HCoV-NL63; HCoV-HKU1; SARS-CoV; MERS-CoV (principal patógeno nas infecções respiratórias humanas) e o SARS-CoV (novo coronavírus COVID-19).

O coronavírus é transmitido principalmente por contato direto com secreções (tosse, espirros, gotículas) lançadas ao ar por um infectado.  A contaminação pode ocorrer pela proximidade do indivíduo contaminado que não esteja usando máscara. Essas secreções são muito pesadas para permanecerem no ar, sendo rapidamente depositadas em superfícies, daí o risco de se contaminar ao tocar esta superfície, levando em seguida, passar as mãos nos olhos, no nariz ou na boca, visto que o vírus pode sobreviver por um tempo.  Há evidências que, ainda carece de confirmação de que o vírus pode ser transmitido também pela via fecal-oral.

TESTE MOLECULAR –  RT- PCR

  • Amostra da região da nasofaringe, coletada por swab;
  • Amostras coletadas até 12:00 terão resultados liberados até 18:00 do mesmo dia;
  • Resultado/laudo liberado em 24 hs.

TESTE RÁPIDO – ANTÍGENOS

Este teste é de uso profissional (ensaio imunocromatográfico), que pode ser utilizado para auxiliar no diagnóstico in vitro inicial da infecção por SARS-CoV-2 em pacientes com sintomas clínicos.

  •  Amostra da região da nasofaringe, coletada por swab;
  • O teste permite a detecção qualitativa de antígenos de SARS-CoV-2;
  • Sensibilidade: 96,52%;
  • Especificidade: >99,9%;
  • O tempo de realização do teste em laboratório 15-30 minutos;
  • Resultado/laudo liberado em 30 minutos

Este Teste está aprovado pela ANVISA/ registrado no MS sob. No. 80954880133 | Edição 003/2020 de 22/04/2020, validado internamento no departamento de biologia molecular do RDO

TESTE RÁPIDO – ANTICORPOS IgG e IgM

Este teste é de uso profissional (metodologia por ensaio imunocromatográfico), rápido para a detecção qualitativa de anticorpos IgG e IgM anti-COVID-19, presente em amostras de sangue total, soro ou plasma;

O teste in vitro pode ser aplicado como auxiliar no diagnóstico e triagem precoce da infecção pelo COVID-19 em pacientes com sintomas clínicos da doença.

  • Amostra coletada de sangue periférico;
  • O volume de amostra necessária: 20 uL para sangue total e 10 uL para soro/plasma;
  • Sensibilidade (IgG + IgM) independentemente do número de dias do início dos sintomas: 97,1%;
  • Sensibilidade (IgG + IgM) com pelo menos 7 dias de início dos sintomas: 94,51%;
  • Sensibilidade (IgG + IgM) com menos de 7 dias de início dos sintomas: 69,05%;
  • Sensibilidade (IgG + IgM) entre 7 e 14 dias de início dos sintomas: 89,39%;
  • Sensibilidade (IgG + IgM) após 14 dias de início dos sintomas: 96,94%;
  • Especificidade (IgG + IgM): 98,7%;
  • Tempo de realização do teste em laboratório: 15-30 minutos;
  • Resultado/ laudo liberado em 30 minutos;

TESTE SOROLÓGICO –  ANTICORPOS IgG, IgM e IgA

Este teste é de uso profissional (metodologia ELISA), semi-quantitativa de alta sensibilidade e especificidade. Atualmente, estes anticorpos que são sensíveis somente para a detecção de contato prévio com o vírus, mas não são específicos para neutralização do vírus. 

  • Amostra de sangue periférico;
  • Resultado/laudo liberado em 24 hs. 

Este Teste está aprovado pela ANVISA/ registrado no MS sob. No. 8095488013 em 2020 e foi validado internamento no departamento de biologia molecular do RDO

TESTE SOROLOGICO – DETECÇÃO DE ANTICORPOS NEUTRALIZANTES CONTRA O SARS-CoV-2 

Este teste é de uso profissional (metodologia ELISA) realizado através de uma simples amostra de sangue periférico. O teste permite avaliar se o indivíduo já teve alguma vez contato com o novo Coronavírus pela detecção desses anticorpos específicos, e se existe uma resposta imunológica.

O teste de Anticorpos Neutralizante é diferente do teste RT-PCR (swab nasal ou saliva), e também do teste de antígeno.

Este teste  foi desenvolvido para qualificar a resposta imune, analisando assim, a capacidade de os mesmos bloquearem a ligação da proteína da espiga viral (spike) ao receptor a proteína ACE2.

Entretanto, é necessário ressaltar que nem todos os anticorpos conferem imunidade à doença. Já os Anticorpos Neutralizantes bloqueiam a ligação entre o RBD (Receptor-Binding Domain) da proteína Spike e ACE2 na célula humana (comprovado em testes de cultura celular).

O teste oferece as principais vantagens:  

  • Sensibilidade: sendo cerca de 98,7% em pacientes com > 14 dias do início dos sintomas;
  • Especificidade: 96,5%.

A Concordância versus ensaio de neutralização VNT: 100%, quando utilizado a limiar de reatividade de 20% como taxa de inibição para o resultado do teste. 
O resultado/laudo é liberado em 3 (tres dias úteis), e expresso em % de inibição do vírus correlacionado ao teste de neutralização viral. Isto significa: 

  • < 20%: sem atividade de neutralização; 
  • ≥ 20%: indicativo da presença de anticorpos neutralizantes. 

Dado o resultado, é importante sempre correlacionar com o quadro clínico e outros achados laboratoriais do paciente. 

O teste de anticorpos neutralizantes é indicado nas seguintes situações:

  • Identificar a presença de anticorpos produzidos contra o SARS-CoV-2
  • Identificar a presença de anticorpos produzidos após a vacinação. 

Contraindicado para diagnóstico na fase aguda da infecção.

  • A presença de anticorpos neutralizantes não contrapõe a necessidade de manter as medidas de segurança e sanitárias imposta pelos órgãos de saúde.

Teste está aprovado pela ANVISA e FDA e foi validado internamento no departamento de biologia molecular do RDO

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TROMBOFILIAS: FOCO DE PESQUISA E EXPERTISE DO RDO DESDE 2005

RDO Diagnósticos Médicos

Trombofilia é a tendência de desenvolver trombose, seja por fatores geneticamente determinados ou adquiridos, devido a anomalias no sistema de coagulação.

O termo trombofilia foi utilizado pela primeira vez por Egbert em 1965, e refere-se à predisposição aumentada para desenvolver e formar coágulos dentro das veias e artérias, como também na placenta.  Estas alterações não são detectadas em exames de sangue comuns, e quando existem, aumentam o risco para a chance de formar coágulos sanguíneos e causar trombose mínimas capazes de impedir a implantação no útero do embrião, ou provocar abortamentos repetitivos e perdas gestacionais.

A trombofilia quando não diagnosticada, precocemente pode elevar ao menos 4 vezes o risco de acidentes trombóticos. 

As trombofilias são divididas em:

Herdadas

Quando se demonstra a presença de uma anormalidade hereditária que predispõe à oclusão vascular, mas que requer a interação com outro componente, hereditário ou adquirido, para desencadear o episódio trombótico.

 As trombofilias hereditárias são, na maior parte dos casos, decorrentes de alterações ligadas aos inibidores fisiológicos da coagulação (antitrombina, proteína C e proteína S) ou de mutações de fatores de coagulação (FV G1691A ou Fator V Leiden e mutação G20210A da protrombina). São três as mais importantes trombofilias hereditárias, como sendo responsáveis pela maioria dos eventos tromboembólicos em pacientes sem risco aparente de trombose:

A mutação do gene do Fator V de Leiden: encontrada em aproximadamente 5% da população, responsável por 20-30% dos eventos de tromboembolismo venoso.

Esta mutação em indivíduos homozigotos (dois alelos mutados) aumenta o risco de trombose venosa em até 80 vezes. Em heterozigotos (um alelo mutado) aumenta o risco 8 vezes.

O uso de contraceptivos orais e as gestações aumentam estes riscos basais;

Mutação do gene da Protrombina: está associada com o aumento da concentração da protrombina plasmática e aumento do risco para tromboembolismo venoso e trombose cerebral.

Indivíduos que possuem um gene alterado (heterozigoto) para esta mutação têm um risco 6 vezes aumentado de sofrer uma trombose venosa. O risco é consideravelmente aumentado pelo uso de contraceptivos orais e na gestação. No caso de a mulher ser heterozigota para os dois genes (Fator V e Protrombina) o risco de um acidente vascular cerebral isquêmico (AVC) pode aumentar em 149X se a mesma fizer uso de anticoncepcional oral.

Portanto, o exame de DNA de detecção da mutação para esses dois genes torna-se necessário em qualquer mulher que venha fazer o uso de anticoncepcional oral (ACO), que queira engravidar ou iniciar uma terapia de reposição hormonal (TRH). Aqui também se inclui uma outra mutação rara. Mutação do Gene Arg 596 Trp da protrombina de PADUA2, no fator II da coagulação (Protrombina) que causa também resistência a inativação da trombina por antitrombina levando a quadros de trombofilia. Duas variantes diferentes de protrombina foram identificadas. A p.Arg596Leu e p.Arg596Gln, que conferem resistência a antitrombina em pacientes com tromboembolismo venoso.

Mutação no gene MTHFR (Metilenotetrahidrofolato Redutase):  é a mais frequente causa do aumento moderado de homocisteína e pode ser encontrado em 5-15% da população.

Esta mutação em indivíduos homozigose está associada a um risco 5-6 vezes aumentado de trombose venosa.

Adquiridas

Quando é decorrente de outra condição clínica como: síndrome antifosfolípíde (SAF), imobilização pós-cirúrgica ou não, ou do uso de medicamentos, como terapia de reposição hormonal e anticoncepcionais orais e neoplasias.

Os fosfolípides são componentes normais e presentes em todas as membranas celulares. Os anticorpos desta classe interagem com os fosfolípides na membrana celular causando inflamação e trombose. Muitos mecanismos de ação foram propostos para explicar as suas manifestações clinicas associadas com a presença destes anticorpos antifosfolípides (AAF). Estudos demonstram que os anticorpos antifosfolípides causam ativação endotelial e monocitária levando a um estado pró-trombótico, que é caracterizado pela expressão de moléculas de adesão e fatores tissulares. Estudos demonstram que para que isso ocorra e consequentemente resulte em trombose é necessário que os AAF (associados a Beta2-Glicoproteina 1 – B2GPI) interajam com receptores de superfície celular, como anexina II, levando então a sinalização da cascata.

Em seguida plaquetas também têm tendência à agregação após exposição aos AAF devido à liberação de tromboxane.  A trombose pode ocorrer devido a interação dos AAF com Anexina V (um escudo anticoagulante presente na superfície dos fosfolípides trofoblásticos) levando a prejuízo da fibrinolise intrínseca e extrínseca.

Além disso também foi demonstrado que os AAF alteram a invasão e maturação trofoblástica “in vitro” causando uma placentação defeituosa e demonstrando que a trombofilia não é a única explicação para as complicações gestacionais nestas pacientes. Isto é também confirmado pela observação de que terapias baseadas somente em anticoagulação não são eficientes para prevenirem as perdas gestacionais.

Também, níveis plasmáticos moderadamente elevados de homocisteína também podem ser responsáveis por episódios vaso-oclusivos.

Importante consideração a ser feita é o território vascular (venoso ou / e arterial) de ocorrência do (s) evento (s) trombótico (s), já que isto implica em mecanismos fisiopatológicos diversos, com investigação laboratorial e tratamento também diferentes, incluindo a presença dos anticorpos antifosfolípides (anticoagulante lúpico, anticorpo anticardiolipina, anticorpo antifosfatidilserina, anticorpo antifosfatidiletanolamina e anticorpo anti-β2-Glicoproteína I).

As perdas gestacionais podem estar associadas à presença dos anticorpos antifosfolípides, que trabalham para excluir do organismo tudo aquilo que não for “próprio”

Como um embrião tem seu sistema próprio, tanto imunológico quanto de tipagem sanguínea ABO-Rh, estes anticorpos entendem que o feto é algo lesivo ao organismo da mãe e através de mecanismos inflamatórios e trombóticos, vão criando situações de obstrução e obliteração vascular, causando uma diminuição da circulação e da oxigenação ao feto, levando a abortos de repetição.  

Portanto, a investigação da trombofilia deve ser pesquisada nas seguintes situações:

  • Aborto espontâneo ou perda gestacional recorrente (2 ou +);
  • Alteração da placenta;
  • Amaurose fugaz;
  • Anemia hemolítica autoimune;
  • Ataque isquêmico transitório inexplicado
  • AVC inexplicado
  • Cirurgias plásticas e de grande porte;
  • Coréia gravídica;
  • Doenças do tecido conjuntivo;
  • Eclâmpsia;
  • Enxaqueca em aura;
  • Falha de implantação fetal em ciclos de FIV;
  • Fraturas por traumas;
  • Gestação;
  • Imobilizações prolongadas;
  • Indicação de contraceptivos hormonais;
  • Indução da ovulação hormonal em ciclos de reprodução assistida (IIU, FIV, ICSI);
  • Livedo reticular;
  • Lúpus eritematoso sistêmico (LES);
  • Morte fetal inexplicada no 2º ou 3º trimestre;
  • Obesidade;
  • Oligoidrâmnio;
  • Parto prematuro;
  • Pré-eclâmpsia;
  • Retardo de crescimento fetal intrauterino (RCIU);
  • Síndrome HELLP.
  • Tabagismo.
  • Terapia de Reposição Hormonal (TRH) no climatério e menopausa;
  • Teste falso-positivo para sífilis
  • Trabalho de parto prematuro;
  • Trombocitopenia autoimune;
  • Trombose arterial e/ou venosa inexplicada;

O RDO desenvolveu em 2005, o Painel de Trombofilias, um grupo de exames voltados para a investigação do risco relacionado às doenças trombogênicas herdadas ou adquiridas, que podem provocar abortos espontâneos ou repetitivos e perdas gestacionais.

Este painel se constitui de testes pioneiros na investigação da condição trombogênica, e incluem um perfil completo de anticorpos antifosfolípides, mutações genéticas, dosagem de vitamina D e homocisteína para a avaliação completa, essencial na elaboração de um diagnóstico preciso.

No Painel RDO existem vários perfis laboratoriais para investigação do risco trombótico que englobam todos os testes recomendados, com pequenas modificações baseadas em literatura internacional e na experiência médica do Dr. Ricardo M. de Oliveira que estuda a trombofilia desde 1.985, quando professor assistente Visitante na Boston University, School of Medicine – USA, Chief of Arthritis Laboratory Center.

Para saber mais, consulte o seu médico.

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https://www.rdo.med.br/ebook-trombofilias/ e-book para ser baixado:

https://www.youtube.com/watch?v=QyyfmqutBRM/ Aula: Abortos repetitivos e  as comorbidades obstétricas

Referências Bibliográficas

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PAINÉIS GENÉTICOS RDO

RDO diagnósticos Médicos

A inovação está no DNA do RDO Diagnósticos Médicos.

Atuando, sob a liderança do Dr. Ricardo M. de Oliveira, diretor médico e fundador, desde 2005, o RDO destaca-se como um Centro de Diagnóstico em Medicina Laboratorial e Genética que utiliza a mais avançada tecnologia da área, que associada e integrada a uma equipe médica seleta, composta por profissionais titulados em altos níveis de suas especialidades permite oferecer o que há de mais preciso em medicina diagnóstica de modo mais personalizado.

O advento dos novos sequenciadores NGS (do inglês Next Generation Sequencing) e os seus resultados obtidos no projeto Genoma (2003), permitiu agilizar a tarefa de sequenciar grandes regiões específicas do DNA humano. Assim, sequenciamento passou a ser cada vez mais rápida e eficiente, o que permitiu a utilização desta ferramenta em larga escala, principalmente no diagnóstico molecular de grande parte das doenças genéticas.

A automação deste sequenciamento, que no passado a análise era realizada base a base, passou a ser muito mais rápido, gerando um número muito maior de variantes por individuo, o que exige uma análise por ferramenta da bioinformática.

 A combinação de algoritmos, softwares e infraestruturas computacionais, com múltiplos processadores (Gigabytes de memória, terabytes de armazenamento de dados), são hoje o cenário da bioinformática. Para interpretar um sequenciamento é necessário ter atenção as variantes genéticas individuais.

Os seres humanos que existiram no passado até o momento carregam em seu DNA mutações que o identificam como individuo único e que podem potencialmente gerar doenças genéticas.  

Devido a estas variantes genéticas e também devido ao caráter dinâmico da literatura cientifica internacional da área, a comunidade médica internacional se uniu em esforços para criar fluxogramas de analises de bancos de dados, os quais são constantemente atualizados para orientar na interpretação de cada variante genética encontrada.

O departamento de biologia molecular do RDO, além do equipamento de RT-PCR, tem sequenciamento por Genetic Analyzer 3500, equipamento que oferecer suporte às exigentes necessidades de desempenho de ambientes validados e controlados por processo, ao mesmo tempo que mantém a versatilidade de aplicação que os pesquisadores de ciências biológicas esperam.

Em 2013 a aquisição do Sequenciador de Nova Geração (NGS) ION TORRENT® Genome Machine que usa a leitura de nucleotídeos sintéticos com fluoróforos, de emissão de fluorescência, e de terminação enzimática da fluorescência, o que lhe confere evidente vantagem, colocou o RDO na vanguarda para o desenvolvendo de uma gama completa de novos painéis para o diagnóstico de doenças genéticas.

Em 2021 a implantação do novo equipamento ION TORRENT® –  Sistema Ion GeneStudio S5 sequencer um novo e moderno sequenciamento de próxima geração explora o fato de que a adição de um dNTP a um polímero de DNA libera um íon de hidrogênio.  Assim, Medimos a mudança de pH resultante desses íons de hidrogênio usando semicondutores, medindo simultaneamente milhões de tais mudanças para determinar a sequência de cada fragmento. Este novo equipamento tem a abordagem de semicondutor – ao contrário da ótica ou nucleotídeos modificados usados ​​em outras tecnologias NGS – ajuda a implementar um fluxo de trabalho rápido e simples que se adapta às suas necessidades de pesquisa em várias aplicações, incluindo doenças hereditárias, oncologia, doenças infecciosas, identificação humana (HID), antígeno leucocitário humano (HLA) tipagem e agrigenômica.

Nossa abordagem de sequenciamento direcionado apresenta uma etapa de enriquecimento de sequência baseada em PCR usando a tecnologia Íon AmpliSeq que se concentra em genes ou mesmo em variantes genéticas de interesse; um bom exemplo é o direcionamento de oncogêneses e supressores de tumor em um estudo de pesquisa sobre câncer.

SEQUENCIADOR ION TORRENT® –  Sistema Ion GeneStudio S5 sequencer

A sua implantação permitirá mais rapidez e produtividade na realização de vários exames genéticos com velocidade e escalabilidade, através do uso de aplicativos NGS direcionados para:

Pesquisa sobre câncer – Da pesquisa básica à translacional e à clínica

  • Desenvolvimento de diagnóstico de drogas e acompanhantes;
  • Pesquisa clínica de biópsia líquida;
  • Soluções de imuno-oncologia;
  • Soluções de repertório imunológico;
  • Sequenciamento direcionado para pesquisa oncológica.

Pesquisa de doenças complexas – Para pesquisas de genética, meio ambiente, fatores de estilo   de vida e muito mais

  • Sequenciamento de expressão gênica;
  • Epigenética e análise de metilação;
  • Pesquisa de microbioma humano;
  • Pesquisa do sistema imunológico e inflamação;
  • Sequenciamento de RNA pequeno e miRNA;
  • Sequenciamento de DNA e RNA direcionado;
  • Sequenciamento de RNA direcionado;
  • Sequenciamento de transcriptoma direcionado;
  • Sequenciamento completo do exoma.

Doenças infecciosas e pesquisa microbiana – De vírus a comunidades microbianas

  • Tipagem bacteriana;
  • Sequenciamento microbiano de novo;
  • Estudos de metagenômica;
  • Sequenciamento microbiano;
  • Tipagem viral.

Saúde reprodutiva – Expansão da triagem de portadores e teste genético pré-implantação para impacto positivo nas famílias em todo o mundo

  • Triagem expandida de portadora (ECS);
  • Triagem genética pré-implantação de embrião.

Identificação humana (HID) – Análise forense de DNA e fenotipagem, desde genotipagem a STRs e DNA mitocondrial

  • Sequenciamento direcionado para análise forense de DNA.

Tipagem HLA – Genotipagem de loci Classe I e Classe II

  • Genotipagem baseada em NGS.

Fluxo de trabalho NGS e gerenciamento de dados – Simplifique seu fluxo de trabalho NGS

  • Gerenciar e rastrear dados genômicos para sequenciamento NGS ou Sanger em uma plataforma

SEQUENCIADOR ION TORRENT® –  Sistema Ion GeneStudio S5 sequencer permitirá ainda:

  • Laudos/resultados entregues de modo muito mais ágil, e de acordo com a necessidade do médico solicitante; 
  • Redução de custos e do tempo de execução do exame de modo é notável quando comparado ao sequenciamento genético tradicional que ainda mantemos em uso no RDO como um sistema de espelhamento para os casos de duvidas nos laudos;
  • Desenvolvimento de alguns dos mais modernos Painéis Genéticos.

Os primeiros painéis de exames desenvolvidos com esta tecnologia, já estão disponíveis comercialmente em nosso portfólio de Biologia Molecular/sequenciamento genético (NGS):

TRIAGEM GENETICA POR BIÓPSIA DO EMBRIÃO EM DESENVOLVIMENTO NO LABORATORIO DE FIV ANTES DA TRANSFERENCIA PARA O ÚTERO.

O PGS (triagem genética pré-implantacional do inglês “preimplantation genetic screening” avalia possíveis aneuploidias (alterações cromossômicas no embrião) ajudando o especialista em reprodução assistida a identificar os embriões euplóides (aqueles que possuem a contagem de 46 cromossomos), o que aumenta as chances de gravidez por ciclos de FIV (fertilização in vitro).

A análise inclui a avaliação das síndromes mais conhecidas, como Síndrome de Down (trissomia do 21), Síndrome de Patau (trissomia do 13), Síndrome de Edwards (trissomia do 18) e a Síndrome de Turner (monossomia do X).                          

DOENÇAS HEREDITÁRIAS, PAINEL – 329 GENES

Analise de 329 genes relacionados a cardiopatias, distrofias, síndromes, entre outras doenças hereditárias, atuando no estudo preditivo e também para elucidar diagnósticos;

CÂNCER ABRANGENTE – 409 GENES

O painel de genes relacionado ao câncer mais abrangente disponível, avaliando todas as regiões codificadoras de 409 genes, cobrindo mais de 50% dos genes recomendados em estudos pelo Wellcome Trust Sanger Institute, Campus, Hinxton, CB10 1SA, Reino Unido.                             

Avaliações direcionadas:                              

Mama                        

Estudo aprofundado por sequenciamento de nova geração NGS (Next Generation Sequencing) de todas as variantes dos genes BRCA1/2 para diagnóstico de câncer de mama.    

Detecção precoce do câncer de cólon                             

Avaliação do marcador tumoral Septina 9 metilada (mSEPT9) no sangue, indicando a possibilidade de uma neoformação relacionada com o câncer de cólon.

Cólon                        

Consiste na análise do DNA por sequenciamento de nova geração NGS (Next Generation Sequencing) de 16 genes relacionados com o câncer gastrointestinal hereditário.

Próstata                                

Avalia a agressividade do tumor por meio do estudo de quatro marcadores:                             

PSA total; PSA livre; PSA intacto e a calicreína humana 2. 

Os resultados da análise são integrados com a idade do paciente, a presença ou ausência de nódulos detectados e o resultado da biópsia anterior.         

SAÚDE PROSTÁTICA, CALCULO DO RISCO – INDICE DE SAÚDE PROSTÁTICA – PHI

Um ensaio desenhado para facilitar a determinação do risco de câncer de próstata, a partir do cálculo de índice de saúde prostático (PHI). Trata-se de um teste de sangue inovador para o diagnóstico precoce do câncer de próstata, baseado na dosagem de três diferentes formas do PSA:

  • PSA Total;
  • PSA Livre;
  • p2PSA.

Consiste de um ensaio desenhado para facilitar a determinação do risco de câncer de próstata, a partir do cálculo do índice da saúde prostática (do inglês Prostate Health Index –PHI) com a intenção de evitar biópsias desnecessárias, muitas vezes realizadas pelos falsos-positivos apresentados pelo exame de PSA. Estudos revelam que em média, 75% das biópsias de próstata retornam negativas.

O exame tradicional, que avalia o PSA livre e o PSA total, tem um índice de acerto de cerca de 60%. Quando o p2PSA, um marcador mais especifico da doença, é adicionado ao teste, o índice passa a ser 90%. Ou seja, o p2PSA é um marcador selecionador daqueles pacientes que precisam se submeter a uma biópsia, visto de estar mais relacionado aos casos de tumores malignos.

  • O PHI, é realizado em amostra de sangue, sem necessidade de procedimentos mais invasivos, sendo recomendado para homens:
  • Idade a partir dos 40 anos com histórico familiar (prevenção);
  • Idade a partir dos 50 anos;
  • Idade a partir dos 50 anos, sem alteração no exame de toque retal da próstata, mas com valores de PSA elevados.

O INDICE DE SAÚDE PROSTÁTICA – PHI, proporciona:

  • Mais, precisão diagnóstica na probabilidade do câncer de próstata, pois é três vezes mais específico do que o PSA Total;
  • Maior, confiabilidade, alta sensibilidade e segurança, pois ajuda a evitar em muitos casos a biópsia (invasiva e agressiva) para a possível identificação da doença, muitas vezes desnecessárias.

Resultado personalizado que pode ser utilizado para classificar, especificamente, os pacientes com probabilidades baixas, moderadas e altas para câncer de próstata encontrado na biópsia

OBESIDADE, PAINEL – 58 GENES

Um dos painéis mais completos do mercado, avaliando 58 genes para suscetibilidade de desenvolver obesidade, a predisposição a obesidade, bem como, osteoporose, diabetes e hipertensão;

OSTEOPOROSE, PAINEL – 5 GENES

Estudo de 7 polimorfismos em 5 genes, montando uma análise preditiva do desenvolvimento da osteoporose, possibilitando uma prevenção precoce e efetiva;    

SURDEZ, PAINEL – 77 GENES          

Painel pioneiro desenvolvido pelo RDO a partir dos trabalhos de maior impacto, agrupando 77 genes relacionados à surdez congênita familiar;  

NUTRIÇÃO, PAINEL – 95 GENES E 123 VÁRIANTES

A partir de uma amostra de saliva ou sangue e mediante tecnologia de microarray, identifica 123 variantes genéticas em 95 genes relacionados com a nutrição, esporte, vícios (álcool e tabagismo), metabolismo, detoxificação e o envelhecimento;

PAINÉIS PARA TREINAMENTO, ESPORTE

ESPORTE E TREINAMENTO FISICO, PAINEL – 28 POLIMORFISMOS

Análise genética de 28 polimorfismos, sendo 12 relacionados com os diferentes aspectos do treinamento físico e 17 relacionados com a tendência a diferentes lesões musculares;

ESPORTE AVANÇADO TREINAMENTO FISICO PROFISSIONAL, PAINEL 202 POLIMORFISMOS

Análise genética avançada de 202 polimorfismos genéticos, os quais estão relacionados ao rendimento esportivo e doenças cardiovasculares;

PAINÉIS FARMACOGENÉTICOS, TRANSTORNOS PSIQUIATRICOS

ANSIEDADE, PAINEL – 13 PSICOFÁRMACOS                                

Painel que avalia a resposta aos 13 medicamentos psicofármacos mais utilizados na prática clínica em transtornos da ansiedade e do sono. Solicite ao departamento de genética a lista completa dos medicamentos.

DEPRESSÃO, PAINEL – 15 PSICOFÁRMACOS                                

Painel que avalia a resposta aos 15 medicamentos psicofármacos mais utilizados na prática clínica em transtornos depressivos. Solicite ao departamento de genética a lista completa dos medicamentos;

PSICOSE, PAINEL – 14 PSICOFÁRMACOS                           

Painel que avalia a resposta aos 14 medicamentos psicofármacos mais utilizados na prática clínica em transtornos psicóticos. Solicite ao departamento de genética a lista completa dos medicamentos.

            Para saber mais, consulte o médico.

Para saber mais, consulte o seu médico.

Para mais informações/orçamento:

Telefone/whatsapp (11) 3065-0800  

atendimento@rdo.med.br

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HORMÔNIO ANTI-MÜLLERIANO: PERMITE AVALIAR A RESERVA DE ÓVULOS DE ACORDO COM A IDADE DA MULHER

RDO diagnósticos Médicos

As mulheres estão cada vez mais, adiando a maternidade para após os 30 anos ou mais.

O percentual de mães nesta faixa etária cresceu na última década no país. Segundo o estudo, Saúde Brasil do Ministério da Saúde passando de 22,5% em 2000 para 30,2% em 2012. Dados do IBGE, relatam que, desde o fim dos anos 1990 o número de mulheres que se tornaram mães depois dos 40 anos aumentou em 88,5% — passou de 48 402, em 1998, para 91 212, em 2018.

A dedicação à carreira profissional e equilíbrio financeiro é um aspecto positivo, entretanto, essa tendência traz algumas preocupações para as mulheres, uma vez que, quanto mais avançada a idade, mais dificuldade de engravidar. A função ovariana varia de acordo com cada mulher, principalmente devido ao fator idade. A produção de óvulos viáveis para se obter a fecundação, diminui a partir dos 35 anos.

O hormônio anti-mülleriano (AMH) é produzido pelas células granulosas dos ovários e que controla o desenvolvimento dos folículos (a partir dos quais os óvulos de desenvolvem). O AMH é considerado como o mais efetivo marcador bioquímico do declínio da função ovariana e consequentemente, da idade reprodutiva, quando comparado com outros testes.

O teste do AMH permite ao médico predizer a alta, adequada ou baixa resposta da função ovariana. Permite ainda, orientar a mulher quanto ao planejamento da maternidade ou até mesmo na decisão de congelar os óvulos, por exemplo, para uma gravidez futura ou mesmo em caráter preventivo em caso de mulheres com câncer.

O teste é bem simples de se realizar, basta uma coleta de sangue em qualquer fase do ciclo menstrual.  O resultado do AMH é impresso em laudo com um gráfico e o software combina e avalia de acordo com a idade da paciente.

Este laudo/gráfico permite ao médico solicitante uma interpretação mais precisa da avaliação da reserva ovariana, indicando, por exemplo, a quantidade de óvulos, quando eles devem acabar, a alta ou baixa resposta ovariana ao estímulo hormonal usado em ciclos de fertilização in vitro, marcador indireto da síndrome dos ovários policísticos e de tumores de células granulosas dos ovários, bem como o início da transição para a o climatério (menopausa).

As principais aplicações do teste do AMH: 

  • Identificar risco para o comprometimento da reserva ovariana tais como: idade acima de 35 anos, histórico familiar de falência ovariana prematura ou menopausa precoce, história de cirurgia pélvica e ooforoplastia (endometriomas, teratomas, tumores ovarianos malignos);
  • Orientar o protocolo e a dosagem da medicação hormonal a ser usada para a indução controlada da ovulação em ciclos de reprodução assistida;
  • Identificar risco para a alta ou baixa resposta ovariana à estimulação hormonal controlada em programas de fertilização in vitro (FIV);
  • Selecionar as mulheres candidatas à doação de óvulos;
  • Auxiliar no aconselhamento do planejamento familiar e na preservação da fertilidade (congelamento de óvulos);
  • Identificar antecedentes de tratamento de reprodução assistida com baixa ou nenhuma resposta ovariana;
  • Identificar as mulheres com endometriose avançada na região dos ovários (classificação de estágio III e IV – segundo a Associação Americana de Medicina Reprodutiva (ASRM);
  • Identificar as mulheres portadoras de síndrome de ovários policísticos, exposição excessiva a produtos de impacto ovariano (tabagismo, medicamentos quimioterápicos, combustíveis, solventes químicos etc.); possível disfunção tiroidiana e doenças autoimunes;
  • Mulheres no pré e pós-tratamento cirúrgico oncológico;
  • Mulheres com infertilidade sem causa aparente (ISCA) ou desconhecida.

Para ajudar a planejar melhor a maternidade, conte com o RDO Diagnósticos Médicos, na realização do o exame hormonal anti-mülleriano, pioneiramente desde 2006.

Para saber mais, consulte o seu médico.

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O RDO Diagnósticos Médicos destaca-se como um moderno centro de diagnósticos, pioneiro em exames de alta complexidade e que tem em seu DNA a mais avançada tecnologia em exames laboratoriais.

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